年报公开

基因电路 上演一场抗癌“心机戏”

点击量:   时间:2018-11-06
  生物学家通过精巧的基因电路设计和火力全开的免疫因子避开健康细胞成功识别并杀灭了实验小鼠体内的癌细胞将癌细胞的伪装、应激、抵抗一一化解。

  《细胞》杂志近期刊登的这个研究有哪些独到之处?   基因电路?活体里的电子学科吗?难不成是研究人类机器人?   且慢别急着思考伦理问题这种提法其实是生物学家强壮的想象指的是利用合成生物学的精巧设计控制细胞里的通路让人们能开关细胞的行动。   近日《细胞》杂志刊登美国麻省理工学院卢冠达团队的研究成果他们设计了基于合成rna的免疫调节基因电路、可用于癌症的免疫治疗。

     这款精妙的基因电路如何工作?它又如何驯服光滑油滑、善变的癌细胞呢?科技日报记者日前专访了两位千人计划专家分别解答该研究中两个科学领域的问题。   造个特洛伊木马帮信号兵潜进癌细胞的城池   弄清科学家的精妙设计还要从它的攻击对象癌细胞说起。   众所周知癌细胞无限生息这个特点只有它扎堆的时候才能揭示出来。机体要杀灭单个细胞如何区分癌细胞和寻常细胞呢?   癌细胞内部是特异性表达青年千人计划学者、四川大学生物治疗国家重点实验室罗云孜说癌基因、原癌基因等会在癌细胞中被激活使寻常细胞发生癌变。这个研究中用的是cmyc、e2f1(基因名)两个转录因子基因。   也就是说这两个基因在癌细胞中失常活跃而寻常细胞中它们相对镇静。卢冠达团队将它们看成癌细胞自带的钥匙根据钥匙设计了一套锁。锁的特点是只有两个钥匙同时开锁才会被张开。

     罗云孜解释第一把钥匙张开的反应不会进行到底第一个启动子启动转录生成的mrna(信使rna)会在尾部有个特别的结构能和细胞内的微小rna结合(mir1)不会继续进行蛋白翻译的步骤。只有当第二个启动子启动的转录生成了另一段序列走过来把mir1带走蛋白翻译才会继续进行。   这种两把钥匙合作开一把锁的模式在集成电路中被称为与门结构。卢冠达表示是受与门的启发想到设计这个结构的。

     把合成的基因电路安插进癌细胞中团队利用了慢病毒载体。病毒侵染可以让病毒的每一代都有特异表达千人计划创业人才、上海比昂生物创始人杨光华说总的来说这套装置就像特洛伊木马将信号兵带进癌细胞的城池而只有两把钥匙共同张开木马上的锁信号兵才会出来发信号。   这个设计虽然使用已知基因元件但并不简单需要进行严格的筛选。导入基因必须和寻常细胞内的系统别国关联性确保只启动癌细胞中的电路不会对寻常细胞产生影响。

  罗云孜说研究团队经过了大量的优化实验才完成基因序列的终极合成。   基因电路最难做到的是正确。卢冠达团队合成的精巧的控制器为攻击手辨认癌细胞设置了一个双保险的开关。罗云孜说:它起的是正确制导的靶子的作用这项研究大大降低对寻常细胞的误伤率。   在癌细胞里安插了正确的信号兵下一步就可以进行攻城拔寨的战斗了。也就是接入功能基因开启对癌细胞的征讨。

     烟雾弹、信号弹、照明弹、长途长短炮火力齐发   一旦信号兵放倒消息树身体内的免疫系统将会被调动起来。

  接下来的实战是一场堪比《权利与玩耍》的抗癌心机戏   一头研究用基因电路的方法设计了能正确放倒消息树的信号兵另一头合成了完备的全功能攻击战斗团。

     为啥这个战斗团前要加上这么多修饰词呢?原由目前很少有研究将多个不同角色的肿瘤对抗基因联合起来编队。   战斗团编队有4个分别是表面t细胞结合子(ste)一种细胞表面抗原是癌细胞的特异性识别位点;趋化因子21(ccl21)可以促进t细胞在癌细胞位点集中;白介素12(il12)一种可以加强t细胞活性和功能的细胞因子;pd-1管制能够降低癌细胞对免疫系统的管制。

     ste它帮助能杀伤癌细胞的t细胞锁定目标有照明弹的功能杨光华一一解释ccl21像信号弹所有的t细胞火力将循着身体里的这个信号向癌细胞调集;il12是真实的炮弹使得t细胞的火力和功能大大加强具有高活力的杀伤性。   其中最斗智的是pd-1管制的设计它特意针对癌细胞这个戏精。癌细胞会扮演成寻常细胞。杨光华说其表面出现pd-l1与t细胞表面的pd-1结合会骗过t细胞而pd-1管制的元件像烟雾弹阻拦假象对t细胞的干扰。

     癌细胞有应激反应会越战越精所以4种不同方法并用应对光滑油滑的癌细胞。罗云孜说希望能达到肿瘤完全消退的目的。   但是在实际的临床治疗中还需要更深入的开发。杨光华认为研究用的材料是理想状态的肿瘤细胞系而实际的肿瘤细胞基因非常复杂并不一定能强劲开启对肿瘤细胞全方位的识别。研究提出了一个治疗新理念免疫基因电路平台的概念能够特异性表达这些免疫基因达到筛选的目的。

     组装、运行、验证基因就像一个个小的电子元器件   今年3月《科学》杂志注销专刊总结刊登了7篇合成生物学方面的强大突破其中有4篇成果是中国学者作为通讯作者发表的。罗云孜说:他们的工作主要是人工合成了酵母的基因组。   这在合成生物学领域是强大事件罗云孜说这证明从2008年美国科学家合成支原体基因组以来人类对基因组的合成已经上升到了真菌界人类可以创造出真核生物。

     基因组的合成蕴藏对基因功能的验证、组合和优化设计。罗云孜说其间基因像一个个小的电子元器件组装、运行、验证用于完成人们的生产生活目标。   在微生物制造方面进行了基因电路改造的酵母已经可以用于人参有用物质的合成例如皂苷等。罗云孜说:合成植物来源化合物需要多个基因组合表达进行转变优化的东西很多。如何有用表达如何调配不同基因的表达量都要正确的程序设置。

     我们需要回答的问题是不同的基因元件如何搭起来更有用、更精准。作为合成生物学家罗云孜解释对于已知功能的基因将其模块化、基本化用于进一步的装配研究然而人类对基因的功能并不是完全清楚。相较于电子元器件来说装配基因会更不稳定需要设计复杂的实验予以证实。   在医学研究方面我国已经利用合成生物学建立起有关疾病的筛查和验证平台。

  此外为了增添基因疗法的安全性杨光华团队还在进行药物控制免疫系统对癌细胞攻击的研究。   杨光华介绍团队此前构建了可诱导的慢病毒载体可实现通过给药、停药开关基因表达通过药物剂量来控制car-t疗效的强弱从而调控体内免疫系统与癌细胞的战争级别。记者 张佳星

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